Pintor italiano, originario de Città della Pieve (Perugia) de donde recibe su sobrenombre. Se formó a través del conocimiento de las obras más importantes de Piero della Francesca, diseminadas entre Umbría, Las Marcas y Toscana, así como por el conocimiento de la obra de Verrocchio, de quien fue, probablemente, discípulo en Florencia. Entre 1470 y 1472, desarrolla una importante actividad, sobre todo en Umbría, Las Marcas, Florencia y Roma. Trabajó también en Lucca, Bolonia, Venecia, Cremona, Ferrara y Milán.

De sus obras de juventud destaca La adoración de los Magos de 1473 y las Escenas de la vida de San Bernardino de 1476, así como varias Vírgenes que se encuentran diseminadas en numerosos museos europeos. Muchas de ellas habían sido atribuidas durante largo tiempo a Verrocchio. En todas ellas se van a mezclar las influencias recibidas de sus dos maestros.

En Roma se encuentra trabajando desde 1478. Entre 1480 y 1482 realiza los frescos de la Capilla Sixtina, en unión con otros grandes maestros del momento. En 1485 es nombrado ciudadano honorario de Perugia, lo que nos revela el gran prestigio que había adquirido.

Su actividad fue intensísima en la última época de su vida: es el momento en que su obra adquiere una mayor madurez, con amplias composiciones insertadas en grandes espacios abiertos. De entre 1494 y 1495 es el Lamento ante Cristo muerto o el fresco de la Crucifixión de Santa María Magdalena dei Pazzi. De 1497 es el Retablo de Fano y de entre 1496 y 1499 el Retablo de San Pedro de Perugia. De entre 1500 y 1504 son los Esponsales de la Virgen y la Resurrección. De estos años es la amistad que mantiene con el joven pintor Rafael, aunque éste, con su espíritu selectivo, pronto se apartará de ella.

En los últimos años de su vida, con una intensa actividad, trabaja para las más importantes iglesias de Umbría y Toscana, así como para el studiolo de Isabel de Gonzaga, para quien realiza la Lucha entre el Amor y la Castidad de 1505. De 1508 es la decoración de la bóveda de la estancia del Incendio del Borgo en el Vaticano. A partir de esta fecha trabaja en Perugia y sus alrededores con un progresivo empobrecimiento del estilo, que repite sus composiciones de más éxito.